Koronavirové léky (COVID-19): schváleno a předmětem studie
Obsah
- Schválené léky na koronaviry
- Zkoumané léky
- 1. Ivermektin
- 2. Plitidepsin
- 3. Remdesivir
- 4. Dexamethason
- 5. Hydroxychlorochin a chlorochin
- 6. Kolchicin
- 7. Meflochin
- 8. Tocilizumab
- 9. Rekonvalescenční plazma
- 10. Avifavir
- 11. Baricitinib
- 12. EXO-CD24
- Možnosti přírodní léčby koronaviru
V současné době nejsou známy žádné léky schopné eliminovat nový koronavirus z těla, a proto se léčba ve většině případů provádí pouze pomocí několika opatření a léků schopných zmírnit příznaky COVID-19.
Mírnější případy s příznaky podobnými běžné chřipce lze léčit doma odpočinkem, hydratací a užíváním léků proti horečce a léků proti bolesti. Nejzávažnější případy, ve kterých se objevují intenzivnější příznaky a komplikace, jako je zápal plic, je třeba léčit při přijetí do nemocnice, často na jednotkách intenzivní péče (ICU), aby se zajistilo zejména adekvátní podávání kyslíku a monitorování vitálních funkcí.
Podívejte se na další podrobnosti o léčbě přípravkem COVID-19.
Kromě léků se studují, vyrábějí a distribuují také některé vakcíny proti COVID-19. Tyto vakcíny slibují prevenci infekce COVID-19, ale také se zdá, že snižují intenzitu příznaků, když k infekci dojde. Lepší pochopení, které vakcíny proti COVID-19 existují, jak fungují a možné vedlejší účinky.
Schválené léky na koronaviry
Léky, které jsou schváleny pro léčbu koronaviru společností Anvisa a ministerstvem zdravotnictví, jsou ty, které jsou schopné zmírnit příznaky infekce, jako například:
- Antipyretika: snížit teplotu a bojovat s horečkou;
- Léky proti bolesti: zmírnit bolesti svalů v celém těle;
- Antibiotika: k léčbě možných bakteriálních infekcí, které mohou nastat s přípravkem COVID-19.
Tyto léky by měly být používány pouze pod vedením lékaře a přestože jsou schváleny pro léčbu nového koronaviru, nejsou schopny eliminovat virus z těla, používají se pouze k úlevě od příznaků a zlepšení pohodlí infikovaná osoba.
Zkoumané léky
Kromě léků, které pomáhají zmírnit příznaky, vyvíjí několik zemí studie na laboratorních zvířatech a infikovaných pacientech, které se pokusí najít lék schopný eliminovat virus z těla.
Studované léky by neměly být používány bez doporučení lékaře nebo jako způsob prevence infekce, protože mohou způsobit různé vedlejší účinky a ohrozit život.
Následuje seznam hlavních léků studovaných pro nový koronavirus:
1. Ivermektin
Ivermectin je vermifuga určená k léčbě parazitických napadení, která způsobují problémy jako onchocerciasis, elefantiáza, pedikulóza (vši), ascariasis (škrkavky), svrab nebo intestinální strongyloidiáza a která v poslední době vykazovala velmi pozitivní výsledky při eliminaci nového koronaviru, in vitro.
Studie provedená v Austrálii testovala ivermektin v laboratoři na buněčných kulturách in vitrobylo zjištěno, že tato látka byla schopna eliminovat virus SARS-CoV-2 za 48 hodin [7]. K ověření jeho účinnosti jsou však zapotřebí klinické studie na lidech in vivo, jakož i terapeutická dávka a bezpečnost léku, k níž by mělo dojít v období od 6 do 9 měsíců.
Další studie navíc naznačila, že užívání ivermektinu u pacientů s diagnostikovanou COVID-19 představovalo snížené riziko komplikací a progrese onemocnění, což naznačuje, že ivermektin může zlepšit prognózu onemocnění [33]. Studie provedená v Bangladéši zároveň ukázala, že užívání ivermektinu (12 mg) po dobu 5 dnů bylo účinné a bezpečné při léčbě přípravkem COVID-19. [34].
V listopadu 2020 [35] ve vědeckém časopise byla zveřejněna hypotéza indických vědců, že ivermektin by byl schopen interferovat s transportem viru do jádra buněk, což by bránilo rozvoji infekce, avšak tento účinek by byl možný pouze při vysokých dávkách ivermektinu , které by mohly být toxické pro lidský organismus.
Další studie zveřejněná v prosinci 2020 [36] také prokázali, že použití nanočástic obsahujících ivermektin může snížit expresi buněčných receptorů ACE2, snížit pravděpodobnost vazby viru na tyto receptory a způsobit infekci. Tato studie však byla provedena pouze in vitro a není možné konstatovat, že výsledek by byl stejný in vivo. Jelikož se jedná o novou terapeutickou formu, jsou nutné studie toxicity.
Navzdory těmto výsledkům jsou zapotřebí další studie k prokázání účinnosti ivermektinu při léčbě COVID-19, jakož i jeho účinku při prevenci infekce. Zjistěte více o použití ivermektinu proti COVID-19.
Aktualizace z 2. července 2020:
Rada regionální farmacie v São Paulu (CRF-SP) vydala technickou poznámku [20] ve kterém uvádí, že lék ivermektin vykazuje antivirový účinek v některých studiích in vitro, ale je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zvážilo, že ivermektin může být bezpečně použit u lidí proti COVID-19.
Doporučuje tedy, aby byl prodej ivermektinu prováděn pouze s lékařským předpisem a v dávkách a časech doporučených lékařem.
Aktualizace z 10. července 2020:
Podle vysvětlující poznámky vydané ANVISA [22]neexistují žádné přesvědčivé studie, které by prokázaly použití ivermektinu k léčbě přípravkem COVID-19, a za užívání tohoto léku k léčbě infekce novým koronavirem by měl být odpovědný lékař, který léčbu vede.
Kromě toho první výsledky zveřejnila studie Ústavu biomedicínských věd (ICB) na USP [23]ukazují, že ivermektin, i když je schopen eliminovat virus z infikovaných buněk v laboratoři, také způsobuje smrt těchto buněk, což může naznačovat, že tento lék nemusí být nejlepším léčebným řešením.
Aktualizace 9. prosince 2020:
V dokumentu zveřejněném brazilskou společností infekčních nemocí (SBI) [37] bylo naznačeno, že neexistuje žádné doporučení pro časnou farmakologickou a / nebo profylaktickou léčbu COVID-19 jakýmkoli lékem, včetně ivermektinu, protože dosud provedené randomizované klinické studie nenaznačují přínosy a v závislosti na použité dávce být spojován s vedlejšími účinky, které mohou mít následky na celkové zdraví člověka.
Aktualizace 4. února 2021:
Společnost Merck, která je farmaceutem odpovědným za výrobu léčiva Ivermectin, uvedla, že ve vyvinutých studiích nezjistila žádné vědecké důkazy, které by naznačovaly terapeutický potenciál tohoto léčiva proti COVID-19, ani nezjistila účinek u pacientů již diagnostikována nemoc.
2. Plitidepsin
Plitidepsin je protinádorový lék vyráběný španělskou laboratoří, který je indikován k léčbě některých případů mnohočetného myelomu, ale který má také silný antivirový účinek proti novému koronaviru.
Podle studie provedené ve Spojených státech [39]Plitidepsin byl schopen snížit virovou zátěž koronaviru až o 99% v plicích laboratorních potkanů infikovaných COVID-19. Vědci zdůvodňují úspěch léku v jeho schopnosti blokovat bílkoviny přítomné v buňkách, které jsou nezbytné pro množení a šíření viru v těle.
Tyto výsledky spolu se skutečností, že lék se již používá u lidí k léčbě mnohočetného myelomu, naznačují, že testování tohoto léčiva je potenciálně bezpečné u lidských pacientů infikovaných COVID-19. Je proto nutné počkat, až výsledek těchto klinických testů pochopí dávkování a možnou toxicitu léčiva.
3. Remdesivir
Jedná se o antivirotikum se širokým spektrem účinku, které bylo vyvinuto k léčbě epidemie viru Ebola, ale neprokázalo tak pozitivní výsledky jako jiné látky. Vzhledem k jeho širokému působení proti virům se však zkoumá, zda je možné dosáhnout lepších výsledků při eliminaci nového koronaviru.
První laboratorní studie s tímto léčivým přípravkem, a to jak ve Spojených státech [1] [2], stejně jako v Číně [3], vykazovaly slibné účinky, protože látka dokázala zabránit replikaci a množení nového koronaviru, jakož i dalších virů z rodiny koronavirů.
Než však bude možné tento lék doporučit jako formu léčby, musí podstoupit několik studií s lidmi, aby pochopil jeho skutečnou účinnost a bezpečnost. V současné době tedy probíhá asi 6 studií, které se provádějí s vysokým počtem pacientů infikovaných COVID-19, a to jak ve Spojených státech, Evropě, tak v Japonsku, ale výsledky by měly být zveřejněny až v dubnu, zatím není důkaz, že Remdesivir lze ve skutečnosti bezpečně použít k eliminaci nového koronaviru u lidí.
Aktualizace z 29. dubna 2020:
Podle průzkumu Gilead Sciences [8]ve Spojených státech se zdá, že užívání remdesiviru u pacientů s COVID-19 přináší stejné výsledky v období léčby 5 nebo 10 dní a v obou případech jsou pacienti propuštěni z nemocnice přibližně za 14 dní a strana s incidencí účinky jsou také nízké. Tato studie nenaznačuje stupeň účinnosti léčiva k eliminaci nového koronaviru, a proto se stále provádějí další studie.
Aktualizace ze dne 16. května 2020:
Čínská studie 237 pacientů s vážnými účinky infekce COVID-19 [15] uvedli, že pacienti léčení tímto lékem vykazovali mírně rychlejší zotavení ve srovnání s kontrolními pacienty, s průměrem 10 dnů ve srovnání s 14 dny prezentovanými skupinou léčenou placebem.
Aktualizace 22. května 2020:
Předběžná zpráva o dalším vyšetřování prováděném ve Spojených státech s Remdesivirem [16] rovněž poukázal na to, že se zdá, že užívání tohoto léku zkracuje dobu zotavení u hospitalizovaných dospělých a snižuje riziko infekce dolních dýchacích cest.
Aktualizace 26. července 2020:
Podle studie z Boston University School of Public Health [26]Remdesivir zkracuje dobu léčby u pacientů na JIP.
Aktualizace 5. listopadu 2020:
Závěrečná zpráva ze studie prováděné ve Spojených státech s přípravkem Remdesivir naznačuje, že užívání tohoto léčivého přípravku ve skutečnosti snižuje průměrnou dobu zotavení u hospitalizovaných dospělých z 15 na 10 dní [31].
Aktualizace z 19. listopadu 2020:
FDA ve Spojených státech vydal nouzové povolení [32] což umožňuje kombinované použití Remdesiviru s lékem Baricitinib při léčbě pacientů s těžkou infekcí koronaviry a potřebujících okysličování nebo ventilaci.
Aktualizace 20. listopadu 2020:
Světová zdravotnická organizace doporučila, aby se používání remdesiviru při léčbě hospitalizovaných pacientů s přípravkem COVID-19 nemělo vzhledem k nedostatku přesvědčivých údajů, které by naznačovaly, že remdesivir snižuje úmrtnost.
4. Dexamethason
Dexamethason je typ kortikosteroidu široce používaný u pacientů s chronickými dýchacími potížemi, jako je astma, ale lze jej použít také při jiných zánětlivých problémech, jako je artritida nebo zánět kůže. Tento lék byl testován jako způsob, jak snížit příznaky COVID-19, protože může pomoci snížit zánět v těle.
Podle studie prováděné ve Velké Británii [18]se zdá, že dexamethason je prvním testovaným lékem, který výrazně snižuje úmrtnost kriticky nemocných pacientů s COVID-19. Podle výsledků studie byl dexamethason schopen snížit úmrtnost až o 28 dní po infekci novým koronavirem, zejména u lidí, kterým je nutná pomoc s ventilátorem nebo podávání kyslíku.
Je důležité si uvědomit, že dexamethason nevylučuje koronavirus z těla, pouze pomáhá zmírnit příznaky a vyhnout se závažnějším komplikacím.
Aktualizace z 19. června 2020:
Brazilská společnost infekčních nemocí doporučila užívání dexamethasonu po dobu 10 dnů k léčbě všech pacientů s COVID-19 přijatých na JIP s mechanickou ventilací nebo u pacientů, kteří potřebují přijímat kyslík. Kortikosteroidy by však neměly být používány v mírných případech nebo jako prostředek prevence infekce [19].
Aktualizace 17. července 2020:
Podle vědeckého výzkumu prováděného ve Velké Británii [24]Zdá se, že léčba dexamethasonem po dobu 10 dnů po sobě snižuje míru úmrtnosti u pacientů s velmi těžkou infekcí novým koronavirem, kteří potřebují ventilátor. V těchto případech se zdá, že úmrtnost klesá ze 41,4% na 29,3%. U ostatních pacientů účinek léčby dexamethasonem neprokázal takové výrazné výsledky.
Aktualizace 2. září 2020:
Metaanalýza provedená na základě 7 klinických studií [29] dospěl k závěru, že použití dexamethasonu a jiných kortikosteroidů může ve skutečnosti snížit úmrtnost u kriticky nemocných pacientů infikovaných COVID-19.
Aktualizace 18. září 2020:
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) [30] schválila použití dexamethasonu při léčbě dospívajících a dospělých infikovaných novým koronavirem, kteří potřebují podporu kyslíku nebo mechanickou ventilaci.
5. Hydroxychlorochin a chlorochin
Hydroxychlorochin, stejně jako chlorochin, jsou dvě látky, které se používají při léčbě pacientů s malárií, lupusem a některými dalšími specifickými zdravotními problémy, které však stále nejsou považovány za bezpečné ve všech případech COVID-19.
Studie provedená ve Francii [4] a v Číně [5], vykazovaly slibné účinky chlorochinu a hydroxychlorochinu při snižování virové zátěže a snižování transportu viru do buněk, snižování schopnosti viru se množit, čímž zajišťuje rychlejší zotavení. Tyto studie však byly provedeny na malých vzorcích a ne všechny testy byly pozitivní.
Podle brazilského ministerstva zdravotnictví může být chlorochin používán pouze u osob přijatých do nemocnice po dobu 5 dnů pod stálým dohledem k posouzení možných závažných nežádoucích účinků, jako jsou srdeční problémy nebo změny vidění. .
Aktualizace 4. dubna 2020:
Jedna z probíhajících studií s kombinovaným použitím hydroxychlorochinu a antibiotika azithromycinu [9]ve Francii předložila slibné výsledky u skupiny 80 pacientů se středně závažnými příznaky COVID-19. V této skupině byl identifikován výrazný pokles virové zátěže nového koronaviru v těle po přibližně 8 dnech léčby, což je méně než průměr 3 týdnů u lidí, kteří nepodstoupili žádnou specifickou léčbu.
V tomto vyšetřování z 80 studovaných pacientů skončil pouze 1 člověk, který zemřel, protože by byl přijat do nemocnice ve velmi pokročilém stadiu infekce, což mohlo bránit léčbě.
Tyto výsledky nadále podporují teorii, že použití hydroxychlorochinu může být bezpečným způsobem léčby infekce COVID-19, zejména v případech mírných až středně závažných příznaků, kromě snížení rizika přenosu nemoci. Přesto je nutné počkat na výsledky dalších studií prováděných s tímto léčivem, abychom získali výsledky u většího populačního vzorku.
Aktualizace z 23. dubna 2020:
Federální lékařská rada v Brazílii schválila použití hydroxychlorochinu v kombinaci s azithromycinem podle uvážení lékaře u pacientů s mírnými nebo středně závažnými příznaky, kteří však nevyžadují vstup na JIP, u nichž mohou být přítomny další virové infekce, jako je chřipka nebo H1N1. a diagnóza COVID-19 je potvrzena [12].
Kvůli nedostatku spolehlivých vědeckých výsledků by se tato kombinace léků měla používat pouze se souhlasem pacienta a s doporučením lékaře po posouzení možných rizik.
Aktualizace 22. května 2020:
Podle studie provedené ve Spojených státech s 811 pacienty [13]„Nezdá se, že by užívání chlorochinu a hydroxychlorochinu spojené s azithromycinem či nikoli, mělo příznivé účinky při léčbě přípravkem COVID-19, dokonce se zdvojnásobilo úmrtnost pacientů, protože tyto léky zvyšují riziko problémů se srdečními poruchami, zejména arytmie a fibrilace síní.
Toto je zatím největší studie prováděná s hydroxychlorochinem a chlorochinem. Vzhledem k tomu, že předložené výsledky jsou v rozporu s tím, co bylo řečeno o těchto lécích, jsou stále zapotřebí další studie.
Aktualizace z 25. května 2020:
Světová zdravotnická organizace (WHO) dočasně pozastavila výzkum hydroxychlorochinu, který koordinovala v několika zemích. Suspenze by měla být udržována, dokud nebude znovu posouzena bezpečnost léčiva.
Aktualizace 30. května 2020:
Stát Espírito Santo v Brazílii stáhl indikaci užívání chlorochinu u pacientů s COVID-19 ve vážném stavu.
Prokurátoři federálního veřejného ministerstva v São Paulu, Riu de Janeiru, Sergipe a Pernambuco žádají o pozastavení platnosti předpisů, které naznačují použití hydroxychlorochinu a chlorochinu při léčbě pacientů s COVID-19.
Aktualizace 4. června 2020:
Časopis Lancet stáhl publikaci studie 811 pacientů, která prokázala, že použití hydroxychlorochinu a chlorochinu nemělo příznivé účinky na léčbu přípravkem COVID-19 kvůli obtížnému přístupu k primárním údajům uvedeným ve studii.
Aktualizace z 15. června 2020:
FDA, který je hlavním orgánem USA pro kontrolu léčiv, odejmula nouzové povolení pro použití chlorochinu a hydroxychlorochinu při léčbě COVID-19 [17], což odůvodňuje vysokou míru rizika léku a zjevně nízký potenciál pro léčbu nového koronaviru.
Aktualizace 17. července 2020:
Brazilská společnost infekčních nemocí [25] doporučuje, aby se od užívání hydroxychlorochinu při léčbě přípravkem COVID-19 upustilo v jakékoli fázi infekce.
Aktualizace z 23. července 2020:
Podle brazilské studie [27]Společně mezi Albertem Einsteinem, HCor, Sírio-Libanês, Moinhos de Vento, Oswaldo Cruz a Beneficência Portuguesa Hospitals se nezdá, že by užívání hydroxychlorochinu, spojeného či nikoli s azithromycinem, nemělo žádný účinek při léčbě mírně až středně infikovaných pacienti s novým koronavirem.
6. Kolchicin
Podle studie provedené v Kanadě [38]kolchicin, lék široce používaný při léčbě revmatologických problémů, jako je dna, může pomoci při léčbě pacientů s COVID-19.
Podle výzkumníků skupina pacientů léčených tímto léčivem od diagnózy infekce ve srovnání se skupinou, která užívala placebo, prokázala výrazné snížení rizika vzniku závažné formy infekce. Rovněž bylo hlášeno snížení míry hospitalizace a úmrtnosti.
7. Meflochin
Meflochin je lék určený k prevenci a léčbě malárie u lidí, kteří mají v úmyslu cestovat do endemických oblastí. Na základě studií provedených v Číně a Itálii[6], v Rusku se studuje terapeutický režim, ve kterém se meflochin kombinuje s jinými léky, aby se ověřila jeho účinnost při kontrole onemocnění COVID-19, ale dosud neexistují přesvědčivé výsledky.
Použití meflochinu k léčbě infekce novým koronavirem se tedy dosud nedoporučuje, protože k prokázání jeho účinnosti a bezpečnosti je zapotřebí více studií.
8. Tocilizumab
Tocilizumab je lék, který snižuje účinek imunitního systému, a proto se běžně používá při léčbě pacientů s revmatoidní artritidou ke snížení exacerbované imunitní odpovědi, snížení zánětu a zmírnění příznaků.
Tento lék je studován, aby napomáhal při léčbě přípravkem COVID-19, zejména v pokročilejších stádiích infekce, kdy imunitní systém produkuje velké množství zánětlivých látek, které mohou zhoršit klinický stav.
Podle studie provedené v Číně [10] u 15 pacientů infikovaných COVID-19 se ukázalo, že užívání tocilizumabu je účinnější a způsobuje méně nežádoucích účinků ve srovnání s kortikosteroidy, což jsou léky obecně používané k potlačení zánětu vyvolaného imunitní odpovědí.
Stále je třeba provést více studií, aby bylo možné pochopit, jaká je nejlepší dávka, určit režim léčby a zjistit, jaké jsou možné vedlejší účinky.
Aktualizace z 29. dubna 2020:
Podle nové studie provedené v Číně s 21 pacienty infikovanými COVID-19[14]Zdá se, že léčba tocilizumabem dokáže brzy po podání léku zmírnit příznaky infekce, zmírnit horečku, zmírnit pocit napětí v hrudi a zlepšit hladinu kyslíku.
Tato studie byla provedena u pacientů se závažnými příznaky infekce a naznačuje, že léčba tocilizumabem by měla být zahájena co nejdříve, když pacient přejde ze střední situace do závažné infekce novým koronavirem.
Aktualizace z 11. července 2020:
Nový výzkum University of Michigan ve Spojených státech [28], dospěli k závěru, že užívání tocilizumabu u pacientů s COVID-19 zřejmě snižuje míru úmrtnosti u pacientů s ventilací, i když zvyšuje riziko dalších infekcí.
9. Rekonvalescenční plazma
Rekonvalescentní plazma je typ biologického ošetření, při kterém se odebírá od lidí, kteří již byli infikováni koronavirem a kteří jsou izolováni, vzorek krve, který poté podstoupí některé centrifugační procesy k oddělení plazmy od červených krvinek. Nakonec je tato plazma injikována do nemocné osoby, aby pomohla imunitnímu systému bojovat proti viru.
Teorie tohoto typu léčby spočívá v tom, že protilátky, které byly produkovány tělem infikované osoby a které zůstaly v plazmě, mohou být přeneseny do krve jiné osoby, která je stále nemocná, což pomáhá posílit nemoc, imunita a usnadnění eliminace viru.
Podle technické poznámky č. 21 vydané společností Anvisa může být v Brazílii rekonvalescentní plazma použita jako experimentální léčba u pacientů infikovaných novým koronavirem, pokud jsou dodržována všechna pravidla zdravotního dohledu. Kromě toho musí být všechny případy, které používají k léčbě COVID-19 rekonvalescentní plazmu, nahlášeny Generální koordinaci krve a krevních produktů ministerstva zdravotnictví.
10. Avifavir
Avifavir je léčivý přípravek vyráběný v Rusku, jehož aktivní složkou je látka favipiravir, která podle Ruského fondu pro přímé investice (RDIF) [21] je schopen léčit koronavirovou infekci, která byla zahrnuta do protokolů o léčbě a prevenci COVID-19 v Rusku.
Podle provedených studií neměl Avifavir do 10 dnů žádné nové vedlejší účinky a do 4 dnů mělo 65% léčených pacientů negativní test na COVID-19.
11. Baricitinib
FDA povolila nouzové použití léku Baricitinib k léčbě závažných infekcí COVID-19 [32]v kombinaci s Remdesivirem. Baricitinib je látka, která snižuje reakci imunitního systému, snižuje účinek enzymů podporujících zánět a dříve se používal v případě revmatoidní artritidy.
Podle FDA lze tuto kombinaci použít u dospělých pacientů a dětí starších 2 let, hospitalizovaných a vyžadujících léčbu kyslíkem nebo mechanickou ventilací.
12. EXO-CD24
EXO-CD24 je lék určený k léčbě rakoviny vaječníků a byl schopen léčit 29 z 30 pacientů s COVID-19. Stále se však provádí více studií s větším počtem lidí s cílem ověřit, zda by tento lék byl účinný při léčbě onemocnění a dávky považované za bezpečnou pro použití.
Možnosti přírodní léčby koronaviru
Doposud neexistují žádné osvědčené přírodní prostředky k eliminaci koronaviru a k vyléčení COVID-19, WHO však uznává, že rostlina Artemisia annua může pomoci s léčbou [11], zejména v místech, kde je přístup k lékům obtížnější a rostlina se používá v tradiční medicíně, jako je tomu v některých oblastech Afriky.
Listy rostliny Artemisia annua tradičně se v Africe používají k léčbě malárie, a proto WHO uznává, že je třeba provést studie, které by objasnily, zda lze tuto rostlinu použít i při léčbě COVID-19, protože některé syntetické léky proti malárii také prokázaly slibné výsledky.
Přesto je důležité si uvědomit, že použití rostliny nebylo potvrzeno proti COVID-19 a že je zapotřebí dalšího vyšetřování.